כיצד מתאקלמים חיידקים במיקרוביום לאחר השתלת צואה?

חוקרים בפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ובבית הספר למדעי המחשב של אוניברסיטת תל אביב פיתחו מדד חישובי לחיזוי התאקלמות מיני חיידקים במיקרוביום של חולים בעקבות השתלת צואה מתורם. מאמר על העבודה פורסם בכתב העת Nature Communications.

המדד מבוסס על ניתוח סטטיסיטי של תלות הדדית בין זוגות חיידקים ומתמקד בזיהוי זוגות בהם אחד החיידקים משגשג ואילו האחר נחלש לאחר המעבר לסביבה החדשה. לדברי החוקרים, המדד החדשני (המכונה RDR - Relative Dispersion Ratio, או מקדם פיזור יחסי) תורם להבנת תהליכי הגירה והתיישבות של אוכלוסיות חיידקים ויכול לסייע בתכנון קהילות חיידקים ייעודיות כבסיס לטיפולים עתידיים למגוון מחלות, החל בזיהומי מעיים וכלה בהשמנה וסרטן.

המחקר בוצע על ידי הדוקטורנט ידיד אלגאוי מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ופרופ' אלחנן בורנשטין מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ומבית הספר למדעי המחשב באוניברסיטת תל אביב.

פרופ' בורנשטין: "בשנים האחרונות גוברת ההכרה בחשיבותו של המיקרוביום – אוכלוסיית החיידקים שחיה במעיים ובקשר ההדוק שלו לבריאותנו. מחקרים מצאו שמחלות כמו סוכרת וסרטן המעי הגס קשורות ישירות להימצאותם או להיעדרם של סוגי חיידקים ספציפיים במיקרוביום. כמו כן זוהו מיני חיידקים המשגשגים בתנאי סביבה מסוימים ועקב כך דוחקים מינים אחרים.

"לאור הידע המצטבר התפתחה שיטת הטיפול 'השתלת צואה': לקיחת דגימת צואה מאדם בריא והעברתה למעיים של אדם חולה, על מנת לגרום לשינויים במיקרוביום שלו או למגר חיידקים אלימים ועמידים לאנטיביוטיקה. ניסויים קליניים בשיטה זו מתבצעים ברחבי העולם במגוון רחב של מחלות ורושמים לא מעט הצלחות. כך לדוגמה, שיטה זו הוכחה כיעילה ומשמשת כיום כקו ראשון בטיפול בזיהום מעי מסכן חיים בשם קלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridioides difficile).

"בניסויים אלה נאספים נתונים ייחודיים לגבי מבנה מיקרוביום המעי לפני ואחרי ההשתלה, מידע המספק חלון הצצה לתהליכים מורכבים שמתרחשים בקהילות חיידקים. במחקר שלנו ביקשנו לאפיין את ההתאקלמות וההתפשטות של מיני חיידקים שונים לאחר מעבר לסביבה חדשה - במקרה זה מהתורם לנתרם בהשתלת צואה. למחקר מספר מטרות: לשפוך אור על תהליכי הגירה ובניית מושבות של חיידקים, לשפר את הטיפול בהשתלות צואה ולחזות מראש את תוצאותיו, ולתמוך בתכנון קהילות חיידקים ייעודיות כבסיס לטיפולים עתידיים".

כתשתית למחקר נאספו נתונים קיימים משמונה מחקרים קליניים ברחבי העולם, שהתייחסו לכ-200 מקרים של השתלת צואה. הנתונים כללו את הרכב המיקרוביום של התורם לצד זה של הנתרם – לפני ואחרי ההשתלה.

מסביר ידיד אלגאוי: "הקהילה של כל מיקרוביום כוללת מאות מיני חיידקים, ובמחקר בוצע ניתוח סטטיסטי של כל הזוגות האפשריים של חיידקים והשפעתם זה על זה: באיזו מידה משפיעה נוכחותו של האחד על תפוצתו ושגשוגו של האחר בסביבה החדשה. הניתוח בוצע בעזרת מדד סטטיסטי חדשני המכונה RDR (Relative Dispersion Ratio או מקדם פיזור יחסי) לכימות יחסי הגומלין בין זוגות חיידקים בכל הנוגע להתאקלמות במיקרוביום החדש. שיטה זו של התמקדות בזוגות חיידקים אפשרה לנו להתגבר על מגבלות סטטיסטיות שונות הקיימות בנתונים המורכבים של המיקרוביום".

בדרך זו זוהו קרוב ל-400 זוגות חיידקים שמתקיימת ביניהם תלות הדדית משמעותית – כשאחד מתאקלם היטב והריכוז שלו במיקרוביום עולה, האחר נחלש ונוכחותו מצטמצמת. כך לדוגמה, נמצא שחיידקים השייכים לקבוצה Bacteroides שנפוצים באוכלוסיית המעי נוטים להתאקלם בצורה טובה, בעוד חיידקים מהקבוצה Proteobacteria מתקשים להתאקלם לאחר ההשתלה ונוטים להיות המין החלש יותר ברבים מהזוגות שזוהו.

בהמשך בוצעה גם אנליזה גנטית רחבה של החיידקים, במטרה לזהות תכונות שמאפיינות את המינים שיודעים "לנצל את ההזדמנות" ומשגשגים לאחר המעבר לסביבה חדשה. נמצא כי חיידקים אשר הגנום שלהם מקודד יותר חלבונים מטבוליים המאפשרים ניצול מזון ממקורות רבים נוטים לשגשג לאחר השתלות. ספציפית, לחיידקים המתאקלמים היטב בסביבה החדשה יש יכולת טובה יותר לעכל חומצות אמינו, סוכרים וחומצות שומן, והם מייצרים יותר פקטורים הכרחיים לגדילה מהירה כגון ויטמינים.

פרופ' בורנשטין: "במחקר זה בנינו מדד חדשני להתאקלמות אוכלוסיות חיידקים במיקרוביום של החולה לאחר השתלת צואה. המדד מאפשר, בין השאר, לחזות שינויים במיקרוביום לאחר השתלה, דבר שיסייע לשפר את הטיפול בשיטה חדשה זו. בנוסף הוא יכול לתמוך בתכנון קהילות חיידקים ייעודיות כבסיס לפיתוח טיפולים עתידיים. המדד גם תורם להבנת התהליכים האקולוגיים המעורבים בהתפשטות ובהתאקלמות של קהילות חיידקים כשהם מהגרים לסביבות חדשות בטבע".

במחקר קודם עלה בידי החוקרים לאפיין ולחזות את השפעתן של אלפי תרופות על מאות חיידקי מעי, באמצעות מודל למידת מכונה מתוחכם. המחקר חשף תכונות שונות של חיידקים הגורמות להם להיות רגישים יותר לתרופות מסוגים שונים, כמו גם גורמים שונים המקשרים בין טיפול תרופתי, מיקרוביום המעי ותופעות לוואי של תרופות שונות. שני המחקרים מהווים יחדיו חלק חשוב ממאמץ מרכזי של קבוצת המחקר של פרופ' בורנשטין, המתמקד בהבנת הקשר ההדדי בין מיקרוביום המעי לבין טיפולים רפואיים שונים והשפעתם על בריאות המארח.