• יו"ר: פרופ' חיים שירין
  • מזכיר: ד"ר ליאור כ"ץ
  • גזבר: פרופ' ריפעת ספדי
  • חברי איגוד: ד"ר טובה רייניס, ד"ר מיכל אופנהיים, ד"ר נעים אבו-פרחה וד"ר לב ליכטנשטיין
83 שנים להמצאת האמינוסאליצילאטים

סיפורה של תרופה: מסטוקהולם, דרך אוקספורד ועד ירושלים

תרופת הפלא ששינתה מקצה לקצה את חייהם של מיליוני חולי קוליטיס, התחילה בכלל כתוספת עלומה, שבמקור נועדה לאזן ספיגה של תכשיר אנטיביוטי. על היסטוריה, פרמקולוגיה ומחלות מעי דלקתיות. ויש גם זווית ישראלית

מאת ד"ר לב ליכטנשטיין, מומחה בגסטרואנטרולוגיה; מנהל היחידה למחלות מעי דלקתיות בביה"ח הציבורי אסותא אשדוד ע"ש סמסון; מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה של מחוז דן-פ"ת, שירותי בריאות כללית; חבר ועד האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד.

תרופות מקבוצת מזלמין (רפאסאל היא הנציגה הישראלית הגאה לתכשירים האלה) מהוות זה עשרות שנים אבן יסוד בטיפול בקוליטיס כיבית, דלקת מעי כרונית שפוגעת במיליוני אנשים בעולם, בכללם כ-20,000 ישראלים. המסע שעברה התרופה עד למקומה במרכז הבמה הטיפולית כלל תחנות היסטוריות מרתקות ומפתיעות.

קוליטיס היא מחלה חדשה, לפחות יחסית להיסטוריה של התחלואה האנושית. סמואל ווילקס (Samuel Wilks) הבריטי היה הראשון שהשתמש במונח ulcerative colitis בספרות: ב-1859 הוא פרסם תיאור מקרה של מטופלת בת 40, שמתה מדלקת מעי חמורה ״שאינה דיזנטריה זיהומית״.

יובל שנים לאחר מכן, ב-1909, דנו משתתפי סימפוזיון האגודה המלכותית לרפואה בלונדון, בכ-300 מקרי ״קוליטיס שאינה דיזנטריה״ שנאספו מבתי חולים בלונדון. זו הייתה הוועידה הראשונה שבה המחלה עלתה על השולחן ונדונה.

הרופאים המשתתפים זכו לשמוע על גורמי הסיכון (מבוגרים צעירים) ועל התסמינים (שלשול דמי). מה בדבר טיפולים יעילים? מנחי הכנס לא היו אנשי בשורות. ב-BMJ נדפס באותה השנה מאמר שהעריך: ״החיידקים שגורמים לקוליטיס צפויים להתגלות בקרוב״.

◄האנטיביוטיקה הראשונה בהיסטוריה

בסוף המאה ה-19 הגה פאול ארליך (Paul Ehrlich), מדען יהודי-גרמני, מייסד המיקרוביולוגיה וחתן פרס נובל לפיזיולוגיה, רעיון מהפכני לתכשיר פרמקולוגי בעל יכולת אנטי-חיידקית מדוייקת, שהוא קטלני לחיידקים – אך לא מזיק לרקמות אנושיות.

ה-״magic bullet״ ("כדור הקסמים" או ה-zauberkugel בגרמנית של ארליך), נשאר בגדר חזון עד שנות ה-30 של המאה ה-20, עת גילה הכימאי הגרמני גרהרד דומאק (Gerhard Domagk) תכונות אנטי-בקטריאליות של צבע אדום בשם prontosil rubra, ששימש באותם ימים לצביעת בדים.

בניסויים שערך על חולדות מעבדה, הוא גילה שחיות שנגועות בחיידקי סטרפטוקוק נרפאות במהרה עם זריקה בודדת של החומר. האגדה מספרת שכאשר בתו לקתה בזיהום קשה, שסיכן את חייה – הביא לה דומאק ממעבדתו מאותו הצבע האדום הניסיוני (הלסינקי הייתה אז רק עיר, עדיין לא ועדה), והיא נרפאה.

מכאן, הצלחתו של התכשיר האנטיביוטי הראשון בהיסטוריה, "סולפונאמיד פרונטוזיל" (sulfonamide prontosil) הייתה מטאורית, והתגלית אף זיכתה את דומאק בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה (1939).

ננה סוורץ' (Nanna Svartz), רופאה שוודית פורצת דרך, חוקרת מחוננת ולוחמת זכויות נשים נודעת, הפכה ב-1937 לאישה הראשונה בממלכה שקיבלה מינוי של פרופסור לרפואה במכון קרולינסקה היוקרתי (ועדה מטעם המכון היא שבוחרת מדי שנה את זוכה/ת פרס נובל לרפואה).

באותן שנים תופעות אוטואימוניות עוד לא היו מוכרות לרופאים, והיה מקובל לחשוב שמאחורי כל הדלקות – בין אם דלקות מעיים או דלקות מפרקים – עומד זיהום כלשהו (זוכרים את ״החיידקים שגורמים לקוליטיס צפויים להתגלות בקרוב״?).

סוורץ׳, שטיפלה בחולי דלקת מפרקים שגרונית (rheumatoid arthritis) בבית חולים בסטוקהולם – החליטה לנסות ולטפל בהם באמצעות ״אנטיביוטיקת הפלא״ החדשה.

◄ לאפשר ספיגה יציבה

כדי לאפשר ספיגה יציבה של התכשיר מהמעי, היה צורך לחבר אותו לנשא – חומר נטול פעילות עצמית, שכל תפקידו הוא לייצב ולאזן את ספיגת האנטיביוטיקה. לתפקיד הנשא נבחר aspirin – להיט פרמקולוגי אחר של אותה תקופה.

מכיוון שד"ר סוורץ' ייעדה לאספירין תפקיד משני בלבד, היא שינתה את המבנה המולקולרי שלו מאצטיל סליצילט המקורי – לאמינו סליצילט, העמיד לספיגה, כדי שלא "יפריע" לתהליך.

תכשיר ה-salicyl-azo-sulfapyridine שרקחה חולק לחולי המפרקים בביה"ח השבדי שבו שימשה כראומטולוגית: הרעיון עבד, הנסיינים דיווחו שדלקת המפרקים נסוגה במהרה... ובאורח פלא, יחד איתה חלפו גם השלשולים הדמיים מהם סבלו חלק מהחולים.

בחוכמה שבדיעבד, אנחנו יודעים לומר שלמעשה מדובר היה בחולי קוליטיס שפיתחו דלקת מפרקים משנית. אבל עם ההצלחה, כך או אחרת, אי אפשר היה להתווכח. וכך, התרופה שפותחה במקור לטיפול בדלקת מפרקים – מצאה את דרכה לעולם של מחלות המעי.

מאות אלפי חולי קוליטיס וקרוהן טופלו עשרות שנים ובהצלחה רבה ב״הכלאה״ של sulfapyridine עם ״האספירין המנוטרל׳״.

עד שב-1977 גילה חוקר בנגלדשי צעיר בשם עזאד קהאן (Azad Khan) ממעבדת פרופ' סידני טרולאב (Sidney Trulove) שבאוקספורד, כי לא האנטיביוטיקה היא שמיטיבה עם הדלקת במעי: דווקא הנשא ה"תמים" לכאורה, הוא זה שעושה את העבודה והוא סוד ההצלחה האמיתי של התכשיר.

מכאן, הדרך לשימוש באמינוסליצילאטים בתור תרופה עצמאית הייתה קצרה. היום, מזלמין היא אחת מתרופות המרשם הנרשמות ביותר בכל העולם, עם יותר מ-2,500,000 מרשמים שנתיים בארה"ב לבדה.

◄הגאווה הישראלית

בשנות ה-90 הקימו מפעלי "רפא" בירושלים פס ייצור של מזלמין ישראלי, "רפאסאל" (Rafassal). מאז ועד היום משמש רפאסאל אבן יסוד בטיפול בכ-20,000 חולי הקוליטיס בישראל, גאווה ישראלית פרמקולוגית של ממש.

רפאסאל יעיל מאוד בעת טיפול בהתלקחות, ובנוסף, מסייע במניעת התקפים עתידיים ומשמש כטיפול אחזקתי – כל זה כאשר – בזכות הרעיון הגאוני (גם אם לא במכוון) של ננה סוורץ׳ – התרופה כלל אינה נספגת לרקמות הגוף, וכך גם אינה גורמת לתופעות לוואי (הלו חזון ה-magic bullet של פאול ארליך!).

בפעם הבא שנרשום 5-ASA למטופל, נזכור בגאווה את הדרך המפוארת והמפותלת של התרופה, שכללה תקוות, תהפוכות, חזון, מחקר, תגליות מפתיעות והפתעות בדיעבד – ובמקרה של רפאסאל גם מעשה תעשיית כחול-לבן, לתפארת.

נושאים קשורים:  סקירה,  קוליטיס כיבית,  רפאסאל,  דלקת מעי,  מזלמין