• יו"ר: פרופ' חיים שירין
  • מזכיר: ד"ר ליאור כ"ץ
  • גזבר: פרופ' ריפעת ספדי
  • חברי איגוד: ד"ר טובה רייניס, ד"ר מיכל אופנהיים, ד"ר נעים אבו-פרחה וד"ר לב ליכטנשטיין
סקירה

תרופות בגסטרואנטרולוגיה המועמדות לסל הבריאות 2021

במוקד התרופות החדשות המועמדות לסל התרופות בתחום הגסטרו: תרופות למחלות דלקתיות של מערכת העיכול, למחלות המעי הדלקתיות (קרוהן וקוליטיס כיבית) ודלקת הוושט האאוזינופילית

28.10.2020, 15:53
תרופות, סל התרופות. אילוסטרציה

מאת ד"ר איל שחר, המכון לגסטרואנטרולוגיה, המרכז רפואי שיבא, תל השומר

Jorveza - Budesonide במתן פומי

טיפול חדש לדלקת הוושט האאוזינופילית - דלקת הוושט האאוזינופילית היא מחלה דלקתית כרונית של הוושט שביטוייה הנפוצים הם קושי בבליעה, הרגשה של מזון ש"נתקע" בוושט, או אירוע חריף לאחר אכילה של כאב בחזה וגוש אוכל הנתקע בוושט (Food impaction)י(1).

המחלה נפוצה יותר בילדים. מבוגרים החולים במחלה זו הם בדרך כלל צעירים עם שכיחות יתרה של מחלות אלרגיות, כולל אלרגיה למזון, אסתמה ודלקת אטופית של העור או העיניים.

האבחנה נעשית בעזרת גסטרוסקופיה המדגימה לעתים מראה אופייני של הוושט, אך נדרשת ביופסיה המדגימה תאי דלקת אאוזינופילים  בריכוז גבוה בוושט. בהמשך מתבצעות בדיקות אלרגיה למזונות שונים שיכולים לעורר את הדלקת.

בישראל טרם בוצע סקר או מחקר על שכיחות המחלה, אבל ההערכה שהשכיחות דומה לשכיחות בארה"ב. הערכה זו מתאימה לכך שקיימים בישראל כ-5,000 חולים הסובלים כיום מדלקת אאוזינופילית בוושט.

הטיפולים הנפוצים במחלה זו הם הימנעות מאלרגנים בדיאטה המתבססת על תוצאות תבחיני עור לאלרגיה (אם נמצאו אלרגנים ספציפיים) או הימנעות אמפירית של מזונות אלרגניים שכיחים, טיפול נגד החזר חומצה מהקיבה לוושט ובמיוחד מסוג מעכבי משאבת הפרוטונים וטיפול סטרואידי מקומי.

בחלק מהחולים במחלה זו אין מזון ספציפי שממנו יכולים להימנע ובאחרים, ההימנעות הנדרשת היא ממגוון מזונות רב המפריע לאיכות החיים, או שההימנעות לא מביאה לתוצאה מספקת. כמו כן טיפול במעקבי ייצור החומצה עוזר רק לפחות משליש מהחולים, כך שעדיין נדרשו טיפולים נוספים. עד היום לא היה טיפול בסטרואידים מקומיים לוושט והמטופלים נאלצו להשיג טיפול זה או בהכנה רוקחית פרטית או בשימוש בבליעת החומר ממשאף הסטרואידים שהיה בשימוש לחולי אסטמה.

יתרון הטיפול החדש הוא "אריזת" סטרואיד נפוץ (Budesonide) בקפסולה המתפרקת בחלל הפה לג'ל, המאפשר זמן מעבר איטי בוושט על מנת לפעול באופן מקומי על הדלקת באזור. הצלחת הטיפול בהשריית הפוגה מהדלקת והקלה בסימפטומים הוכחה במספר מחקרים (2-5)  הטיפול היה בטוח מאוד ותופעת הלוואי היחידה שנמצאה היתה עלייה בשכיחות זיהום הוושט בפטריית הקנדידה. זיהום אשר היה קל מבחינת התסמינים ולא הביא לפגיעה בהרגשת המטופלים והגיב לטיפול בפטרת (2).

טיפולים חדשים במחלות המעי הדלקתיות

מחלות המעי הדלקתיות  הן מחלות הגורמות לדלקת כרונית לאורך צינור מערכת העיכול. שתי המחלות העיקריות הן מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. מחלות אלו מאופיינות בתקופות שבהן המחלה פעילה (התלקחות) ותקופות שבהן המחלה אינה פעילה (הפוגה). התסמינים הנפוצים ביותר של מחלת קרוהן הם כאב בטן ושלשול. כמו כן עלולים להופיע ירידה במשקל, חום, עייפות וחולשה, חוסר תיאבון ואנמיה. קוליטיס כיבית מתבטאת בדרך כלל בשלשול דמי ובכאב בטן (6). מחלת אלו עלולות לערב גם איברים מחוץ למעיים כמו עור, פרקים ועיניים.

ההערכה היא כי בישראל חיים כיום מעל מ-40,000 חולי קרוהן וקוליטיס.

מתחילת שנות ה-2000 נכנסו הטיפולים הביולוגיים החדשים והיעילים אשר הביאו להצלחה משמעותית הן בתגובה לטיפול ובהגעה להפוגה והן בשימורן ואחזקתן לאורך זמן. יש כיום הוכחות שריפוי של רקמת המעי (המודגם באמצעים שונים כמו קולונוסקופיה, וידיוקפסולה של המעי הדק, MRI ומדידת חלבון הקלפרוטקטין בצואה) יכול להביא הן למניעת הישנות ההתקפים והן לירידה בהופעת סיבוכי המחלה.

לאור זאת, בעשור האחרון נקבעו  מטרות טיפוליות חדשות והשתנו דגשי הטיפול, עם צפי לשינוי המהלך הטבעי של המחלה. יעדי הטיפול החדשים הם השריה מהירה של הפוגה קלינית ואחזקתה ללא צורך בסטרואידים, ריפוי הרירית החולה (Mucosal healing), הימנעות מאשפוזים וניתוחים ושיפור איכות החיים, זאת תוך מיעוט תופעות לוואי ושמירה על בטיחות המטופלים.

Ustekinumabי(Stelara)  

Ustekinumabי(Stelara) הוא נוגדן אנושי נגד החלבון P40 המשותף לציטוקינים IL23 ,IL12 - שחקנים חשובים בתהליך הדלקתי הקשורים בשפעול ובתהליך ההתמיינות של תאי T. התרופה ניתנת בעירוי לווריד להשראת הפוגה ואחר כך במתן בזריקה תת עורית כטיפול אחזקה.

תכשיר ביולוגי זה נכנס לסל התרופות בישראל ב-2017 עבור מטופלים עם מחלת קרוהן כקו ביולוגי שני. התרופה מאושרת זה מכבר למטופלים עם פסוריאזיס ודלקת מפרקים מפסוריאזיס.

השנה הוצע התכשיר להרחבת האינדיקציה הטיפולית, הן כטיפול ביולוגי "קו ראשון" למחלת הקרוהן, כלומר ללא דרישת כשלון טיפולים בתרופות ממשפחת האנטי TNF או וודוליזומאב, והן כטיפול בקוליטיס כיבית. זאת על סמך מידע חדש שהצטבר בנוגע ליעילות התרופה ובטיחותה.

במחקרי UNITI-1 ו-UNITI-2, התכשיר נמצא יעיל יותר מאינבו בחולים עם מחלת קרוהן בחומרה בינונית-קשה, גם במטופלים "נאיביים" וגם עבור מטופלים "מנוסים" שנכשלו בטיפולי בנוגדי TNF והוא בעל פרופיל בטיחות טוב (7).

אחד הנושאים  החשובים בטיפול בחולי מחלת מעי דלקתית לאורך זמן ממושך הוא הבעיה של הפסקת התגובה לטיפול מוצלח. עד 40% מהחולים שהגיבו יפה לטיפול בתרופות ממשפחת האנטי TNF יפסיקו להגיב לטיפול, או יצטרכו העלאת מינון בתוך שנה (8). הסיבות לכך הן מגוונות, כולל הפסקת הטיפול על ידי המטופל, התפתחות תופעות לוואי, התפתחות עמידות ביולוגית למנגנון התרופה והתפתחות נוגדנים כנגד התרופה. המנגנון האחרון הוא חשוב ונמצא כנפוץ בעיקר בתרופות ממשפחת האנטי TNFי(9).

כאשר המשיכו ועקבו אחרי החולים שהשתתפו במחקרי UNITI, מצאו החוקרים כי גם לאחר שלוש שנים שמרו רוב המטופלים על תגובה טובה לטיפול ב-Ustekinumab ורק 4.6% פיתחו נוגדנים כנגד התרופה. כמו כן נמצא פרופיל בטיחותי דומה לקבוצת האינבו (10).

לאור ההצלחה בטיפול במחלת קרוהן בינונית וקשה שאינה נופלת מיעילות הטיפול של התרופות הביולוגיות האחרות (אם כי עדיין לא פורסמו מחקרים השוואתיים ישירים בין Ustekinumab לתרופות הביולוגיות האחרות), שמירה טובה על תגובה מוצלחת לטיפול לאורך שנים ופרופיל בטיחותי טוב, אין סיבה שתרופה זו לא תיכנס לסל הבריאות כמו שאר התרופות הביולוגיות בקו הראשון.

במחקר שהתפרסם בספטמבר 2019 בדקו החוקרים את הצלחת הטיפול ב-Ustekinumab בהשריית הפוגה ושמירה עליה בחולי קוליטיס בינונית וקשה. הם בדקו הן שאלונים קליניים והן ממצאים אנדוסקופיים (הדגמת הבראת הרירית בקולונוסקופיה), מדדי דלקת כמו CRP וקלפרוטקטין בצואה וממצאים היסטולוגיים (ביופסיה מהרירית). התרופה נמצאה כיעילה יותר מאינבו גם במטופלים "נאיביים" וגם עבור מטופלים "מנוסים" שנכשלו בטיפולי בנוגדי TNF בכל המדדים שנבדקו וכבעלת פרופיל בטיחות טוב (11).

לקוליטיס כיבית קיימים טיפולים אנטי דלקתיים וביולוגיים, אך עדיין יש חולים המצריכים טיפול ביולוגי אשר לא תמיד יעיל, בעל פוטנציאל של אובדן תגובה, התפתחות נוגדנים וסכנות דיכוי מערכת החיסון. יש מקום להכנסת תרופה נוספת לסל הכלים של הרופא והחולה המתמודדים עם מחלה מורכבת וכרונית זו.

Reference:

1. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007;133:1342-1363

2. Alfredo JL , Stephan M, Christoph S et al. Efficacy of Budesonide Orodispersible Tablets as Induction Therapy for Eosinophilic Esophagitis in a Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2019;157:74–86.

3. Miehlke S, Hruz P, Vieth M, et al. A randomised, doubleblind trial comparing budesonide formulations and dosages for short-term treatment of eosinophilic oesophagitis. Gut 2016;65:390–399.

4. Rokkas T; Niv, Y, Peter MD. A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Treatment of Eosinophilic Esophagitis in Adults and Children.  May 2020 Journal of Clinical Gastroenterology Publish Ahead of Print.

5. Stephan M , Alfredo JL 2, Alex S , et al. Orodispersible budesonide tablets for the treatment of eosinophilic esophagitis: a review of the latest evidence. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2020, Vol. 13: 1–15.

6. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841–8.

7. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al.; UNITI–IM-UNITI Study Group. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016;375:1946–60.

8. Ben‐Horin Y. Chowers. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther . 2011 May;33(9):987-95.

9. Vermeire S, Gils A, Accossato P, Lula S, Marren A. Immunogenicity of biologics in inflammatory bowel disease. Therap Adv Gastroenterol 2018;11:1756283X17750355.

10. Hanauer S,   Sandborn W, Feagan G, et al. IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn’s Disease. Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 23–32.

11. E. Sands, W.J. Sandborn, R. Panaccione, C.D et al. UNIFI Study Group. N Engl J Med 2019; 381:1201-1214.

CP-178434

נושאים קשורים:  סקירה,  קוליטיס,  Budesonide,  מחלות מעי דלקתיות,  Ustekinumab,  מחלת קרוהן