• יו"ר: פרופ' חיים שירין
  • מזכיר: ד"ר ליאור כ"ץ
  • גזבר: פרופ' ריפעת ספדי
  • חברי איגוד: ד"ר טובה רייניס, ד"ר מיכל אופנהיים, ד"ר נעים אבו-פרחה וד"ר לב ליכטנשטיין
סקירה

טיפול מכוון מטרה במחלת קרוהן

חקר ה -STARDUST בודק כיצד ניתן לטייב את הטיפול באוסטקינומאב על פי עקרונות ה-T2T, והאם אכן טיפול על פי עקרונות אלו יוביל לתוצאים טובים יותר לעומת טיפול המוכתב על ידי שיקולים קליניים סטנדרטים

מאת ד"ר אדר זינגר, הדסה עין כרם, גסטרואנטרולוגית

טיפול מכוון מטרה, Treat to targetי(T2T), היא גישה טיפולית אשר הולכת ותופסת מקום במגוון תחומים ברפואה, ובפרט בטיפול במחלות מעי דלקתיות. על פי עקרון זה, במקום קביעת טיפול אחיד לכלל המטופלים, מוגדרות מטרות טיפוליות, ואופן הטיפול עובר התאמה ואופטימיזציה בהתאם לאופי המחלה ונתוני המטופל על מנת להשיגן. עקרון זה מייצג פן מסוים של רפואה מותאמת אישית, מתוך הכרה בכך שעל מנת להגיע אל אותו יעד טיפולי נדרשות גישות שונות במטופלים שונים.

בעבר, השגת הפוגה או שיפור קליני במטופלי IBD נחשבה ליעד טיפולי מספק. עם השנים, הסתבר כי פעמים רבות קיים פער בין התסמינים הקליניים לבין חומרת הפעילות הדלקתית במעי. דלקת זו, גם אם א-תסמינית בשלבים מסוימים של המחלה, עלולה להוביל לסיבוכי מחלה מאוחרים כגון היווצרות סטריקטורות במעי, פיסטולות, פגיעה בתפקוד המעי ואף להתפתחות סרטן. הבנה זו, יחד עם הרחבת האפשרויות הטיפוליות ב-IBD עם כניסתן של התרופות הביולוגיות למשחק, איפשרה לנו להגדיר מטרות טיפוליות שאפתניות יותר מעבר להפוגה קלינית, מתוך מטרה להקטין את שיעור סיבוכי המחלה בטווח הארוך ולצמצם את הצורך בהתערבויות ניתוחיות.

הצעד הראשון באסטרטגיית ה-T2T הוא כמובן הגדרת המטרות הטיפוליות. המטרה הטיפולית המקובלת כיום ב-IBD היא שילוב של שיפור בתסמינים ובאיכות חייו של המטופל, יחד עם הגעה לריפוי מוקוזה - mucosal healing, כפי שמודגם באמצעים אנדוסקופים והדמייתיים, בשילוב עם ביומרקרים.

בחולי קרוהן, הכלי השכיח והמתוקף ביותר להערכת פעילות קלינית של המחלה הוא ה-CDAIי(Crohn’s disease activity index), והוא זה המשמש לרוב להערכת שיפור או הפוגת מחלה במחקרים קליניים. כלים נוספים הם ה-Harvey-Bradshaw index המקוצר יותר, מעקב PRO- patient reported outcomes, ושאלונים המעריכים איכות חיים. ריפוי מוקוזה נמדד באמצעות הערכה אנדוסקופית של חומרת הדלקת ומידת התכייבות המוקוזה, בשילוב עם ביומרקרים עקיפים כגון CRP וקלפרוטקטין בצואה. הפוגה היסטולוגית, המוגדרת על פי בחינת פעילות דלקתית מיקרוסקופית בביופסיות מעי, הינה עדיין נושא שנוי במחלוקת ולרוב לא מוגדרת כמטרה טיפולית בשלב זה. ריפוי טרנס-מוראלי - transmural healing היא מטרה טיפולית הנבחנת יותר ויותר בשנים האחרונות. במחלת קרוהן, הפעילות הדלקתית מערבת את כל שכבות המעי, ולכן תמונה אנדוסקופית של המוקוזה עלולה לתת תת הערכה של הפעילות הדלקתית. הערכת פעילות זו באמצעים כגון אולטרסאונד מעי עשויה לתת תמונה שלמה יותר של חומרת הדלקת, וקיים בסיס להניח שריפוי טרנס-מוראלי יהיה קשור בירידה בשיעור סיבוכי מחלה.

לאחר שהוגדרו יעדי הטיפול, חשוב לקבוע את אופן ותדירות המעקב אחר תגובה לטיפול, ואת אופן התגובה לממצאים במהלך המעקב: הגברת מינון התרופה הנוכחית לצורך שיפור השליטה בדלקת, הורדת מינון במידת האפשר לצורך שיפור בטיחות הטיפול או מעבר לקו טיפולי אחר במידה של חוסר תגובה מספקת לטיפול. כל זאת בהתחשב באופי המחלה, וכמובן במאפייניו ורצונותיו של המטופל הספציפי.

אוסטקינומאב (Ustekinumab, Stelara) הוא נוגדן מונוקלונלי הומאני המכוון כנגד תת יחידה p40 המשותפת ל-IL-12 ו-IL-23, ציטוקינים המשחקים תפקיד חשוב בתהליכי דלקת שונים כולל שפעול של תאי NK, והתמיינות תאי T לתאים אפקטורים מסוג Th1 ו-Th17. אוסטקינומאב נכנסה לראשונה לשימוש קליני ב-2009 כטיפול בפסוריאזיס ו-psoriatic arthritis. ב-2016 אושרה על ידי ה-FDA לטיפול במחלת קרוהן לאחר שהוכיחה יעילות קלינית בהשראת הפוגת מחלה בחולי קרוהן עם מחלה בינונית-קשה במחקרי ה-UNITI-1 ו-UNITI-2 ואף בשמירה על הפוגה במחקר ה-IM-UNITI ארוך הטווח. ב-2019 פורסמו תוצאות מחקר ה-UNIFI - מחקר פאזה שלישית אשר בחן את יעילות הטיפול באוסטקינומאב בחולי קוליטיס כיבית בדרגת חומרה בינונית-קשה. תוצאות המחקר החיוביות הובילו לרישום סטלרה גם בקבוצת מטופלים זו.

לאחר התבססות אוסטקינוטמאב כשחקנית מרכזית בטיפול במחלות מעי דלקתיות, נשאלת השאלה כיצד ניתן לטייב את הטיפול בתרופה זו על פי עקרונות ה-T2T, והאם אכן טיפול על פי עקרונות אלו יוביל לתוצאים טובים יותר לעומת טיפול המוכתב על ידי שיקולים קליניים סטנדרטים. על מנת לענות על שאלות אלו תוכנן מחקר ה-STARDUST.

בעבודה זו, המהווה עבודה בפאזה 3b לבחינת אסטרטגיה טיפולית, נכללו מטופלים מעל גיל 18 עם מחלת קרוהן בדרגה בינונית-קשה. כניסה למחקר התאפשרה למטופלים לאחר כישלון טיפול קונבנציונלי, עם או ללא כישלון גם על תרופה ביולוגית אחת.

חלקו הראשון של מחקר זה הוא שלב אינדוקציה בן 16 שבועות אשר כלל טיפול זהה לכלל המשתתפים. בשבוע 0, כל המטופלים קיבלו מנת העמסה תוך ורידית של כ-6 מ"ג / ק"ג המהווה את מנת ההעמסה המקובלת. בשבוע 8, כל המשתתפים טופלו במנה נוספת של 90 מ"ג אוסטקינומאב במתן תת-עורי. לאחר 16 שבועות מתחילת הטיפול בוצעה הערכה של התגובה לטיפול, כאשר ירידה של 70 נקודות לפחות ב-CDAI היוותה את התנאי למעבר לשלב הבא של המחקר.

סיכום ביניים של חלקו הראשון של המחקר אשר פורסם בפברואר השנה מדגים שיעורים מעודדים מאד של תגובה לטיפול. מתוך 500 משתתפים שנכללו, 56% הגיעו להפוגה קלינית של מחלתם כבר בשבוע 8, ואילו בשבוע 16-  שני שלישים מהמטופלים השיגו הפוגה קלינית. שיעור גבוה ביותר של קרוב ל-80% הדגימו תגובה קלינית משמעותית עם ירידה של לפחות 100 נקודות ב-CDAI. יש לציין כי שיעורי השיפור הקליני וההפוגה הקלינית היו דומים בקרב קבוצת המטופלים הנאיביים לטיפול ביולוגי ובקבוצת הנכשלים על טיפול ביולוגי קודם, על אף שהאחרונים נחשבים לרוב קבוצה עמידה יותר לטיפול. גם כאשר בוחנים את התגובה דרך הביומרקרים האובייקטיבים לטיפול בשבוע 16 התוצאות מעודדות מאד. התנרמלות קלפרוטקטין בצואה, המוגדרת כמדידה של פחות מ-250 ug/g, הושגה בשליש מהחולים, והתנרמלות CRP בדם הודגמה ב-29% מהחולים. שיפור משמעותי ברמת הקלפרוטקטין וה-CRP הושג ב-55% ו-59% מהמטופלים בהתאמה.

לשלב הבא של המחקר, בו נכללו מטופלים אשר השיגו ירידה של לפחות 70 נקודות ב-CDAI, נכנסו 87% מהקוהורט המקורי - 441 מטופלים בסה"כ. בשלב זה צפויה למעשה להיבחן אסטרטגיית ה-T2T. חלק זה של המחקר כולל שתי זרועות ביחס של 1:1: הזרוע הראשונה היא זרוע הטיפול הסטנדרטי. מטופלים בזרוע זו יקבלו טיפול במינון מקובל של אוסטקינומאב, וההחלטה על הישארות באותו מינון או העלאת מינון תתקבל על פי שיקול דעתו הקליני של הרופא במהלך המחקר. זרוע שניה היא זרוע ה-T2T. מטופלים אלו יעברו בדיקת קולונוסקופיה בתום שלב האינדוקציה, ועל פי תוצאותיה יקבע המשך הטיפול. מטופלים אשר השיגו שיפור של למעלה מ-25% בניקוד האנדוסקופי לעומת הניקוד מתחילת המחקר יקבלו טיפול ב-90 מ"ג אוסטקינומאב פעם ב-12 שבועות. לעומתם, מטופלים אשר השיגו שיפור הנמוך מ-25% יקבלו טיפול פעם ב-8 שבועות. במהלך ביקורי המעקב תבוצע הערכה של הגעה למטרת הטיפול על פי מעקב תסמינים וביומרקרים. בהתאם יבוצע שינוי במינון הטיפול, עם אפשרות להגדלת המינון עד ל-90 מ"ג פעם ב-4 שבועות.

תת-מחקר חשוב נוסף הנכלל במחקר הוא הערכת התגובה לטיפול על פי מעקב אולטרסאונד. ההשתתפות בתת-מחקר זה היא אופציונאלית ואינה משפיעה על הטיפול הניתן במסגרת המחקר. השימוש באולטרסאונד ישמש להערכת הדלקת הטרנס-מורלית, וגם יאפשר הערכה של אזורי מעי דק אשר אינם נגישים בקולונוסקופיה שגרתית, אספקט אשר חסר לרוב במחקרים הקליניים הגדולים ב-IBD וצפוי לספק מידע חשוב ומעניין בנוגע לתגובה לטיפול במטופלים עם מחלת מעי דק.

השלב השני של המחקר צפוי להמשך 48 שבועות ובסיומו אנו מקווים שתינתן תשובה חשובה לשאלה המעסיקה את עולם ה-IBD, האם אכן טיפול מכוון מטרה מוביל לתוצאות טיפוליות טובות יותר לעומת ההערכה הקלינית הסטנדרטית.

CP-175174

נושאים קשורים:  סקירה,  קרוהן,  אוסטקינומאב