• יו"ר: פרופ' חיים שירין
  • מזכיר: ד"ר ליאור כ"ץ
  • גזבר: פרופ' ריפעת ספדי
  • חברי איגוד: ד"ר טובה רייניס, ד"ר מיכל אופנהיים, ד"ר נעים אבו-פרחה וד"ר לב ליכטנשטיין
סקירה

מה התחדש השנה בטיפול ב-HCC

החידושים בטיפול בסרטן כבד מסוג Hepatocellular Carcinoma | עדכונים מכנס WCGC

סרטן כבד, HCC, קרצינומה הפטוצלולרית (צילום: אילוסטרציה)

מאת ד"ר יונתן כהן, מנהל המחקר הקליני ומומחה באונקולוגיה רפואית, המרכז הרפואי האוניברסיטאי, הדסה

סרטן של תאי הכבד, HEPATOCELLUAR CARCINOMAי(HCC) הינו נדיר יחסית בישראל - בשנת 2015 דווחו לרשם הלאומי לסרטן 273 מקרים חדשים (1). לעומת זאת, בעולם HCC הוא הגידול השישי בשכיחותו והגורם הרביעי לתמותה מסרטן, כאשר חלק גדול מהמקרים מגיעים מאסיה ואפריקה. גורמי סיכון להתפתחות HCC כוללים זיהום ויראלי כרוני ב-HBV או HCV ומצבי דלקת אחרים, כאשר השכיחות של כבד שומני המוביל לדלקת (NASH) צפויה להיות דומיננטית בין גורמי הסיכון בשנים הקרובות. באופן חריג באונקולוגיה, ניתן להגיע לאבחנה של HCC ללא היסטולוגיה, בהינתן כבד שחמתי ותמונה הדמייתית אופיינית (2).

במחלה מוגבלת, בחולה במצב תפקודי כללי וכבדי טוב, הטיפול יהיה לרוב מקומי ויכול לכלול כריתה או אבלציה, ובמחלה נרחבת יותר הטיפול יהיה השתלת כבד, טיפול תוך-עורקי כימי או קרינתי. התחום שהתפתח רבות בשנים האחרונות הינו הטיפול במחלה מתקדמת מקומית או גרורתית אשר אינה מתאימה לטיפול מקומי.

בשנת 2008 פורסם מחקר SHARP, אשר השווה טיפול ב-SORAFENIB לטיפול תומך והראה עלייה בחציון ההישרדות הכוללת מ-7.9 ל-10.7 חודשים (3). מחקר זה החל את עידן המולקולות הקטנות המעכבות טירוזין קינאזות לרבות הקולטן ל-VEGF. ב-2018 נמצא ש-LENVATINIB לא פחות טובה מ-SORAFENIB בטיפול בקו ראשון ב-HCC מתקדם (4). בקווים מתקדמים, נמצאה יעילות לתרופות REGORAFENIB ו-CABOZANTENIB מול טיפול תומך (5,6), וגם הנוגדן RAMUCIRUMAB המעכב את הקולטן ל-VEGFי(VEGF-R2) הראה יעילות בחולים עם חלבון אלפא-פטו מוגבר.

מעכבי נקודות הבקרה (immune checkpoint inhibitorsי[ICIs]) הינם נוגדנים חד-שבטיים החוסמים את הפעילות של קולטנים מעכבים על תאים של מערכת החיסון, וכך משחררים את מערכת החיסון לפעול כנגד הסרטן. קבוצה זו של תרופות נכנסת לשימוש הולך וגובר באונקולוגיה. מחקרי פאזה שנייה בחוסמי PD-1,יNIVOLUMAB ו-PEMBROLIZUMAB, הראו יעילות ב-HCC ואף הובילו לרישום של הנ"ל ב-FDA האמריקאי. עם זאת, מחקרי הפאזה שלישית בתרופות הנ"ל, CHECKMATE-459 ו- 240KEYNOTE בהתאמה, לא עמדו ביעדי המחקר (7,8). בכנס ESMO GI אשר התקיים ביולי 2020, ד"ר Sangro הציג עידכון למחקר  CHECKMATE-459, בו הודגם כי יחס הסיכון להישרדות נותר 0.85 לטובת NIVOLUMAB (אל מול SORAFENIB), עם ערך P שהולך וקטן אבל עדיין לא הגיע למובהקות סטטיסטית. חשוב לציין כי מטופלים רבים אשר היו בקבוצת הביקורת קיבלו לאחר מכן כקו מתקדם ICIs, נתון שאולי ממסך את גודל ההשפעה של NIVOLUMAB על ההישרדות. הרושם הקליני הוא שישנם חולים המפיקים תועלת מטיפולים אלו.

מחקרים רבים בוחנים כעת שילוב של מעכבי נקודות בקרה עם מעכבי VEGF, כאשר המחשבה היא שעיכוב זה יכול להגביר את ההסננה של תאי מערכת החיסון אל סביבת הגידול. בגידולים ווסקולריים, רציונל זה מתווסף לפעילות ישירה כנגד הגידול כפי שכבר הוכח ב-HCC. מספר מחקרים מתנהלים כעת, בין היתר במשלב של PEMBROLIZUMAB עם LENVATINIB ו-CABOZANTENIB עם ATEZOLIZUMAB (מעכב של PD-L1 מקבוצת ה-ICIs).

מחקר פאזה שלישית שהבשיל לאחרונה ומהווה פריצת דרך בטיפול ב-HCC הינו מחקר ה-IMBrave150 אשר בחן משלב של ATEZOLIZUMAB עם BEVACIZUMAB (נוגדן חד-שבטי כנגד VEGF) אל מול SORAFENIB. טופלו 336 חולים ביחס של 2:1 לטובת המשלב, יחס הסיכונים [HR] למוות היה 0.58 ומובהק סטטיסטית לטובת המשלב (9), כאשר שיעור ההישרדות לאחר 12 חודשים עמד על 67% במשלב אל מול 54%. שיעור התופעות לוואי הקשות (דרגה 3 ומעלה) היה דומה בין שתי הזרועות. ד"ר Li הציג ב-ESMO GI תת-אנליזה אשר הדגימה יעילות דומה במטופלים מעל ומתחת לגיל 65 לצד עדיפות מבחינת מדדי איכות חיים למשלב טסנטריק עם אבסטין. זמן המעקב החציוני עד כה היה 8.6 חודשים בלבד, עם המשך המעקב יהיה אפשר להתרשם מהיקף ההישרדות ארוכת הטווח במשלב. המשלב של טסנטריק ואבסטין לטיפול ב-HCC נרשם ב-FDA. כמו כן, הנחיות האיגודים המקצועיים האונקולוגיים של האיגוד האירופאי (ESMO) והאמריקאי (NCCN) הכניסו טיפול זה כאפשרות מומלצת בקטגוריה 1 יחד עם נקסבר ולנבימה, כאשר האיגוד האמריקאי למחלות כבד (AASLD) הגדיל לעשות ומיקם את המשלב כהמלצה בודדת בקו ראשון.

גישה נוספת להעצמת התגובה ב-HCC כרוכה בשילוב של ICIs מקבוצות שונות. מחקר ה-Checkmate040 היה מחקר פאזה שנייה במשלב של NIVOLUMAB עם IPILIMUMAB (נוגד CTLA4 ממשפחת ה-ICIs) והראה שיעור תגובה של 31% (10), דומה לזה שנצפה עבור המשלב טסנטריק ואבסטין. בכנס ESMO GI, ד"ר Sangro הציג תוצאות מחקר במשלב של שני מעכבי נקודות בקרה נוספים: DURVALUMAB ו-TREMELIMUMAB, עם תוצאות מעניינות שהובילו למחקר פאזה שלישית המגייס כעת. משלבים אלו טרם הבשילו אבל מעוררים עניין. אחד האתגרים המשמעותיים יהיה למצוא סמנים ביולוגיים אשר יעזרו לנו לבחור את הטיפול הנכון עבור כל מטופל.

השנה האחרונה הציגה התפתחויות חיוביות מאוד לחולי HCC, והעתיד מבטיח להיות מעניין גם הוא.

References:

  1. Workbook: נתוני רישום סרטן [Internet]. [cited 2020 Jul 20]. Available from: https://statistics.health.gov.il/views/_5/sheet3?%3Aembed=y
  2. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019 Apr 11;380(15):1450–62.
  3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2008 Jul 24;359(4):378–90.
  4. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han K-H, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163–73.
  5. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y-H, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56–66.
  6. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo B-Y, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018 Jul 5;379(1):54–63.
  7. Yau T, Park JW, Finn RS, Cheng A-L, Mathurin P, Edeline J, et al. LBA38_PR - CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Annals of Oncology. 2019 Oct 1;30:v874–5.
  8. Finn RS, Ryoo B-Y, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 20;38(3):193–202.
  9. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim T-Y, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020 May 14;382(20):1894–905.
  10. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040. | Journal of Clinical Oncology [Internet]. [cited 2020 Jul 21]. Available from: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4012

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שההרצאה תכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר.

הכתבה בחסות רוש

נושאים קשורים:  סקירה,  סרטן של תאי הכבד,  HCC,  Sorafenib,  Lenvatinib,  מעכבי נקודות בקרה חיסוניות,  Nivolumab,  pembrolizumab