• יו"ר: ד"ר אורי סגול
  • מזכירה: ד"ר פביאנה בנימינוב
  • חברי ועד: ד"ר אמאני בשארה, ד"ר גיל בן יעקב, ד"ר דוד ירדני, ד"ר דורון בולטין, פרופ' מחמוד מחמיד
סרטן המעי הגס

חשיבות הביו-מרקרים והארכת החיים בחולי סרטן מעי גס גרורתי

על פי מחקר גדול שפורסם השנה, הסטנדרט הטיפולי בקו ראשון בחולי סרטן מעי גרורתי נשאר תשלובת כימותרפית עם תרופה ביולוגית

09.09.2014, 08:30

סרטן המעי הגס הינו הגידול הממאיר השני בשכיחותו בעולם, בגברים ובנשים, וכרבע מן המקרים מתגלים בשלב הגרורתי. קבוצת חולים גרורתיים נוספת הינה מטופלים שאובחנו בשלבים מוקדמים יותר של המחלה, נותחו ואף קיבלו טיפול מונע - אך מחלתם חזרה.

זמן ההישרדות הממוצע של החולים במחלה גרורתית ללא טיפול הינו כשישה עד שמונה חודשים. בתחילת שנות ה-2000 היו הוכחות ברורות שתשלובות כימותרפיות על בסיס פלאורופירימידינים (5-FU) מעלות את זמן ההישרדות הממוצע של חולים אלו ל-16-21 חודשים.

ביוני האחרון התקיים הכינוס האונקולוגי השנתי העולמי בשיקגו, ומיד אחריו התקיים הכינוס האירופאי השנתי לגידולי מערכת העיכול בברצלונה. עיני כל האונקולוגים בתחום זה נישאו לשם, לקראת פרסום תוצאות מחקר גדול, פאזה שלישית, שנפתח בשנת 2005.

המחקר (CALGB/SWOG 80405) הוצג על ידי ד"ר וונוק (Alan P. Venook) מאוניברסיטת קליפורניה שבסן פרנסיסקו. חשיבות המחקר היא בכך שה-Primary end point הוגדר כזמן ההישרדות הממוצע של חולי סרטן מעי גרורתי.

סביב השנים שבהן החל המחקר התפרסמו עבודות שהראו יתרון הישרדותי לתוספת טיפול ביולוגי לתשלובות כימותרפיות וזמן ההישרדות הממוצע עלה לשנתיים. עם התפתחות עידן הרפואה המותאמת אישית זוהה הסמן הביולוגי KRAS, גן המתבטא כחלבון בקסקדה שמקשרת מהרצפטור לגורמי גדילה ועד הגרעין. מוטציה בגן זה מנבאת עמידות לטיפול בתרופות מסוג מעכבי Epidermal Growth Factor Receptorי - (EGFR). שימוש בסמן זה סייע לאיתור אוכלוסיית חולים שמתאימה לטיפול במעכבי EGFR (ארביטוקס, וקטיביקס). מטופלים ללא מוטציה ב-KRAS כונו במינוח המקצועי KRAS WILD TYPE והיו מועמדים מתאימים לטיפול במעכבי EGFR.

החידוש המשמעותי בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי בשנת 2013 היה איפיון רחב יותר של מוטציות ב-KRAS וגם ב-NRAS, שהימצאותן מנבאת עמידות לטיפול בתרופות מסוג מעכבי EGFR. למעשה, היום עוסקים במוטציות ב-RASי (KRAS&NRAS) לצורך החלטה על טיפול ביולוגי בסרטן מעי גס גרורתי.

המחקר המדובר עורר סקרנות רבה, שכן כבר כמעט עשור שאנו בוחרים אחת משתי תשלובות כימותרפיות -  FOLFIRI או FOLFOX - כטיפול בקו ראשון לחולי סרטן מעי גס גרורתי ומצרפים לתשלובת תרופה ביולוגית אחת ממשפחת נוגדי האנגיוגנזה (BEVACIZUMAB=AVASTIN) או ממשפחת מעכבי ה-EGFRי (CETUXIMAB=ERBITUX PANITUMUMAB=VECTIBIX). הבחירה נעשית על ידי הרופא המטפל והשיקולים על פי רוב מבוססים על תופעות הלוואי ודעתו האישית של הרופא המטפל. זאת, כיוון שעד לשנה זו לא פורסם מחקר שבדק זו נגד זו את שתי התשלובות הכימותרפיות האפשריות עם כל אחת מהאופציות הביולוגיות הקיימות, קרי נוגדנים מונוקלונאליים.

המחקר כלל מעל 1,000 חולי סרטן מעי גרורתי שנשללה אצלם מוטציה ב-KRAS, האונקולוג המטפל בחר את התשלובת הכימותרפית, ובאופן רנדומלי נבחרה התרופה הביולוגית שהוספה לתשלובת זו. זרוע אחת טופלה במעכב EGFRי (CETUXIMAB=ERBITUX) והזרוע השנייה טופלה במעכב הליגנד - VEGF Vascular Endothelial Growth Factorי (BEVACIZUMAB=AVASTIN). יש לציין, שכמעט 75% מהחולים טופלו בתשלובת הכימותרפית FOLFOX והשאר טופלו בתשלובת הכימותרפית FOLFOX.

תוצאות המחקר לא הצליחו להראות הבדל משמעותי סטטיסטי בין שני סוגי התרופות הביולוגיות האפשריות. בשתי זרועות המחקר זמן ההישרדות הממוצע היה קרוב ל-30 חודשים ולא נצפו הבדלים משמעותיים מבחינת תופעות הלוואי המשמעותיות. כ-10% מהחולים חיו מעל 5 שנים בלי קשר לזרוע הטיפולית. במחקר זה טרם פורסמה האנליזה המולקולרית לפי מוטציה ב-RAS שצפויה להתפרסם בכנס האירופאי השנתי בספטמבר הקרוב במדריד.

אנליזה זו כן פורסמה בכנסים האחרונים כשעודכנו מחקרי ה-Crystal, Prime וה-Opus, והוכיחה באופן חד משמעי שאיתור אוכלוסיית חולים ללא מוטציה ב-RAS, שכולל בתוכו את ה-KRAS המוכר לנו וגם מוטציות חדשות ב-NRAS, משפר את התוצאות במתן טיפול במעכב EGFR לעומת התוצאות בעבור חולים שנבדקו ונמצאו ללא מוטציה ב-KRAS בלבד.

ראוי לציין, שכבר בשנת 2013 פורסם מחקר גרמני גדול, ה-FIRE-3, שבדק זו מול זו את שתי האפשרויות הביולוגיות בקו ראשון לחולי סרטן מעי גס גרורתי, כשבשתי הזרועות ניתנה תשלובת כימותרפיה FOLFIRI. אנליזה מעניינת של מחקר זה הדגימה הישרדות ממוצעת של כ-33 חודשים בחולים ללא מוטציה ב-RAS בקבוצה שקיבלה ארביטוקס בשילוב FOLFIRI, לעומת 25.6 חודשים בקבוצה שקיבלה אווסטין בשילוב FOLFIRI. ההבדל היה משמעותי סטטיסטית.

לסיכום, על פי מחקר גדול שפורסם השנה, הסטנדרט הטיפולי בקו ראשון בחולי סרטן מעי גרורתי נשאר תשלובת כימותרפית עם תרופה ביולוגית, כאשר זמן ההישרדות הממוצע לחולים אלו נע סביב 30 חודשים.  בספטמבר הקרוב תפורסם אנליזה נוספת של מחקר זה שאולי תכריע עבור שימוש בתרופה ביולוגית מותאמת אישית למול תרופה ביולוגית שנייה שטרם נמצאו ביו-מרקרים המנבאים עמידות לטיפול בה. אנליזות שפורסמו השנה על מחקרי עבר גדולים הוכיחו, שאיתור מוטציות מוביל לטיפול מדויק יותר ולתוצאות טובות יותר.

ד"ר שרון פלס היא מומחית באונקולוגיה, רופאה בכירה במרפאה האונקולוגית, המרכז לטיפול בסרטן מערכת העיכול, המערך האונקולוגי, המרכז רפואי ת"א על שם סוראסקי

נושאים קשורים:  סרטן המעי הגס,  כימותרפיה,  תרופות ביולוגיות,  מעכבי EGFR,  הכינוס האונקולוגי השנתי העולמי,  הכינוס האירופאי השנתי לגידולי מערכת העיכול,  FOLFOX,  מחקרים
תגובות