• יו"ר: ד"ר אורי סגול
  • מזכירה: ד"ר פביאנה בנימינוב
  • חברי ועד: ד"ר אמאני בשארה, ד"ר גיל בן יעקב, ד"ר דוד ירדני, ד"ר דורון בולטין, פרופ' מחמוד מחמיד
subsequent-entry biologic

תרופות ביוסימילאריות לטיפול במחלת מעי דלקתית ועמדת האיגוד הקנדי לגסטרואנטרולוגיה בנדון

יש לבחון SEB כתרופה בפני עצמה ולשם כך נדרשים מחקרים מעבדתיים וקליניים ראויים באוכלוסיה הרלבנטית לאוכלוסיה הקנדית

02.07.2014, 10:26

כניסתן של מולקולות ביולוגיות הינה אחת מפריצות הדרך המשמעותיות בטיפול הרפואי במחלות מעי דלקתיות. מנקודת מבט קנדית, הנוגדנים החד שבטיים כנגד TNF-α (אינפליקסימאב, רמיקייד JNJ ואדאלימומאב , יומירה AbbVie) הינם הטיפולים הביולוגים היחידים המאושרים לטיפול במחלת קרוהן (CD) ודלקת קוליטיס כיבית (UC ) בקנדה. למולקולות אלו מבנה גדול ומורכב והן מיוצרות בעזרת טכנולוגיות DNA רקומביננטי. מורכבות זו הופכת את הייצור של תחליפים ביולוגיים דומים (כפי שנהוג במולקולות קטנות ופחות מורכבות) לאתגר.

בעקבות תפוגת הפטנט על רמיקייד יוצרו תרופות ביוסימילאריות (רמסימה, Celltrion ו-אינפלקטרה, Hospira) ותרופה נוספת מחברת פרמצבטיקה הודית Reliance Life Science .

התרופות הסטנדרטיות, שהן מולקולות קטנות, שונות מהותית מהתרופות הביולוגיות המורכבות. בעוד שגודלן של רוב התרופות הסינטתיות הוא לרב רק מספר מאות דלטונים, הגודל של תרופה ביולוגית כמו אינפליקסימאב הוא 149,000 דלתון. יתרה מכך, לנוגדנים החד-שבטיים מבנה מורכב שמושפע מהנשא, מודיפיקציות שלאחר התרגום וגורמים נוספים.

בנוסף, בעוד המבנה של התרופה הביולוגית המיוחסת (RBD- reference biologic drug) יכול להיות ידוע, עקב האופי הקנייני של המידע, הפלטפורמה בה היא מיוצרת לא ידועה. בשל כך, נסיון ליצור מולקולה זהה בפלטפורמה אחרת עלול להוביל לשינויים עדינים שקשה לאפיינם ויכולים לגרום לשינויים ביעילות, בטיחות ואימונוגניות.

בשל כך, יהיה מאתגר לוודא כי תרופה ביוסימילארית (SEB) שמוכנסת לשימוש הינה אכן שוות ערך ל-RBD. הערכה זו יכולה להתבצע רק על ידי מחקרים קליניים.

לקהילת הגסטרונאטרולוגיה הקנדית חשוב להבין את הסוגיות הקשורות לפיתוח ולכניסתן של SEB לשוק התרופות . מטרות המסמך המובא כאן הינן :

1. לספק סקירה קצרה של המונחים הרלבנטים לנושא.
2. לתאר את המצב הנוכחי עבור ה-SEB והקוים המנחים של ארגון הבריאות הקנדי ורשויות נוספות.
3. לספק פרספקטיבה על ההזדמנויות הפוטנציאליות של SEBs בשוק הקנדי של IBD .
4. לספק סקירה קצרה על המידע הקיים, המופק משני מחקרים שנערכו על רמסימה בטיפול ב-RA ו-AS .
5. לאתר תחומים הדורשים זהירות ומחשבה יתרה בהתקדמות בהם.
6. לספק עמדה עדכנית של האיגוד הקנדי לגסטרואנטרולוגיה לגבי SEBs .

1. סקירה קצרה של הנושא.
קיימים שלושה מונחים מקבילים – SEB , follow-along protein product or biologics, biosimilar ומשמעותם היא אחת. השימוש שונה בין הרשויות השונות. אותם SEBs אינם זהים, אך מחוייבים להיות דומים דיים לתרופת הייחוס, כך שאין הבדל משמעותית קליני בינן מבחינת בטיחות יעילות ונקיון. RBD הינה תרופת הייחוס ש-SEB מתיימר לדמותה. כאן ישנו הבדל מהותי ממולקולות קטנות בהן תרכובות גנריות מאושרות על סמך בסיס כימיקלי, סטנדטים של ייצור והדגמה של אקווילנטיות פרמקוקינטית בלבד.

מושגים מקבילים נוספים שחשוב להכיר - Interchangeability ו-substitutability - מתייחסים לכך שה-SEB דומה ביולוגית ל-RBD ומצופה ממנו ליצור את אותן תוצאות קליניות בכל מטופל שהוא, כאשר החלפה בין RBD ל-SEB אינה אמורה לגרור שינוי בהיבט בטיחותי או ירידה ביעילות לעומת שימוש ממושך ב-RBDי(Interchangeability). המונח substitutability נפוץ יותר בהתייחסות לבית המרקחת. במולקלות קטנות גנריות , הרוקח מורשה להחליף אוטומטית בין הגנריקות. בהקשר ל-SEBs, אין הרשאה אוטומטית כזו ולצערנו החלפות כאלו קורות בניגוד להנחיות הברורות של ארגון הבריאות הקנדי.

2. ה-SEBs הקיימים בקנדה.
כל רשות רפואית פיתחה תקנים והנחיות בנודע לרישוי SEBs בתחומה. נכון לכתיבת המאמר, עדיין לא אושרו בארה"ב תחת הנחיות אלה SEB, באירופה אושרו 5 ובקנדה אחד. באף אחת מהרשויות הנ"ל אין שימוש או אישור של SEB לטיפול ב-IBD . הקווים המנחים לאישור SEB בקנדה הם:

1. SEB ניתן לאישור רק במקרים בהם ישנו RBD שמאושר לשימוש.
2. SEB צריך להוכיח דמיון ל-RBD לפי קריטריונים קבועים מראש.
3. SEB הם אינם "גנריקה ביולוגית " ואישור שלהם לא מהווה הצהרה על שיוויון טיפולי ל-RBD.
4. אישור SEB הינו כמו כל RBD חדש ויאושר להתוויות מוגדרות במחקרים קליניים נאותים.
5. SEB לא יסומן כבר החלפה עם RBD ולא תאושר החלפה אוטומטית שלו על ידי רוקחים.

3. ההזדמנויות הפוטנציאליות של SEBs בשוק הקנדי
ההתקדמות בתחום נוגדי TNF הובילה לפריצת דרך בטיפול ב-IBD . במחקרים אקראיים טיפולים אלו הוכחו כמשפרים איכות חיים, מורידים אשפוזים ושיעורי ניתוח ובעלי פוטנציאל לשינוי מהלך המחלה. עליונותם ב-CD בהשוואה למטבוליטים של תיאופורין הודגמה באחד המחקרים, שעקב אחר המטופלים במשך שנה. עם זאת, יש לקחת בחשבון את העלות הגבוהה של טיפולים אלו. בשל כך, הכנסתם לשוק של SEBs יכולה להוביל לחסכון כספי  ואף לגרור הורדה של מחירי ה-RBDs עצמם בתגובה.

4. מידע קיים עבור אינפליקסימאב-סלטריון (רמסימה, אינפלקטרה)
אין מחקרים קליניים שמעריכים את רמסימה לטיפול ב-CD או UC,והמידע הקיים עבור המולקולה הינו התחלתי בלבד. הפרמקוקינטיקה של רמסימה הודגמה כשוות ערך לזו של אינפליקסימאב במחקר בודד על חולי Ankylosing Spondylitis שקיבלו טיפול משולב עם מטרוטרקסט. במחקר נוסף של העדר נחיתות (noninferiority) שבוצע על חולי דלקת מפרקים שגרונית, הודגמה אקוויולנטיות של רמסימה לאינפליקסימאב כשההנחה הסטטיסטית היתה שמרווח השיוויון הוא ±15%. חשוב לציין, שהמתודולוגיה של המחקר שנויה במחלוקת ולא היתה מקובלת על הרגולטורים אם היה מדובר על מולקולה חדשה. אנו צפויים למידע ראשוני על תרופה זו בשימוש ב-IBD בעתיד הקרוב.

5. שאלות מרכזיות לפני התקדמות נוספת בתחום 

1. כיצד לעצב את המחקרים הקלינים בחולי IBD בכדי לקבל את אישור הרשויות? מהו הגודל המינמלי הנדרש בכדי להוכיח אקוויולנטיות? האם צריך להוכיח יעילות גם באינדוקציה הפוגה וגם באחזקה ? על אילו אוכלוסיות צריך לבצע את המחקר בכדי לקבל אישור רשות מסויימת (האם ניתן להשליך תוצאות ממחקר שיערך באסיה על אוכלוסיית החולים בקנדה)?

2. ההשפעה של האימונוגניות על ה SEB – ידוע שהאימונוגניות של מולקולה נוגדת TNF משפיעה על רמות התרופה ועל פעילותה. האימונוגניות של SEB יכולה להיות שונה משמעותית בשל שינויים קטנים במבנה ויהיה צורך בפיתוח בדיקות חדשים על מנת להעריך ולחקור את הנושא.

3. האם ניתן לעשות אקסטרפולציה של אינדיקציות לטיפול? האם ניתן לקבל אישור אוטומטי לטיפול בהתוויה נוספת שבה אותה ה-RBD מאושרת גם כן?

6. סיכום עמדת הארגון הקנדי לגסטרואנטרולוגיה

1. SEBs מייצגים פוטנציאל אפקטיבי וזול לאופציה טיפולית ב-IBD, שיכול לשמש להנגשה מוגדלת של הטיפולים הביולוגיים.

2. יש לבחון SEB כתרופה בפני עצמה ולשם כך נדרשים מחקרים מעבדתיים וקליניים ראויים באוכלוסיה הרלבנטית לאוכלוסיה הקנדית.

3. אין לראות ב-SEB תחליף מובן מאליו ל-RBD , ואין לנפק את הראשון במקום האחרון בצורה אוטומטית ללא אישור מתאים.

4. SEB צריכים להתמך ע"י נתוני pharmacovigilance לטווח ארוך, בדומה ל-RBD.

5. חברות שיכניסו SEB לשוק הקנדי צריכות להתחייב לשיפור הטיפול בחולים ע"י הגדלת הנתונים המדעיים מעבר למה שנדרש כמינימום עבור הרשויות הרגולטוריות

לסיכום, חשוב להבין את מורכבות ה-SEB, יעילותו, בטיחותו והשלכותיו הטיפוליות בטרם אישורו והפצתו לשוק הקנדי.

מקור:
Can J Gastroenterol Vol 27 No 10 October 2013 Overview of subsequent entry biologics for the management of inflammatory bowel disease and Canadian Association of Gastroenterology position statement on subsequent entry biologics Shane M Devlin MD1*, Brian Bressler MD2*, Charles N Bernstein MD3, Richard N Fedorak MD4, Alain Bitton MD5, Harminder Singh MD3, Brian G Feagan MD6

נושאים קשורים:  subsequent-entry biologic,  SEB,  RBD,  CD,  UC,  יומירה,  אדאלימומאב,  אינפליקסימאב,  מחלות מעי דלקתיות,  דלקת מפרקים שגרונית,  IBD,  רמסימה,  מחקרים
תגובות